Trước khi sử dụng thuốc bạn cần đọc kỹ hướng dẫn sử dụng và tham khảo thông tin bên dưới.

Thận trọng khi sử dụng

Clozapine có thể gây mất bạch cầu hạt. Do đó, biện pháp phòng ngừa sau đây là bắt buộc và phải được thực hiện theo quy định chính thức đề nghị.

Vì nguy cơ tác dụng phụ của clozapine, chỉ nên sử dụng thuốc cho những bệnh nhân theo chỉ định thuốc: Bệnh nhân có số lượng bạch cầu bình thường khi bắt đầu điều trị (WBC đếm > 3500/mm (3,5×109/l) và A C > 2000/mm (2,0×109/l), và ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu bình thường và có thể xét nghiệm ANC mỗi tuần trong 18 tuần đầu tiên và ít nhất mỗi 4 tuần sau đó. Tiếp tục theo dõi suốt quá trình điều trị và trong 4 tuần sau khi ngưng hoàn toàn clozapine.

Trước khi bắt đầu điều trị clozapine, bệnh nhân nên được làm xét nghiệm máu (xem “Mất bạch cầu hạt”) và kiểm tra tiền sử và thể chất bệnh nhân. Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim hoặc phát hiện tim bất thường nên gặp bác sĩ chuyên khoa để kiểm tra bao gồm đo điện tâm đồ, và bệnh nhân chỉ được điều trị nếu lợi ích cao hơn nguy cơ. Bác sĩ nên xem xét thực hiện đo điện tâm đồ trước khi điều trị.

Bác sĩ kê đơn thuốc cần thực hiện đầy đủ các biện pháp an toàn cần thiết.

Trước khi bắt đầu điều trị, bác sĩ cần biết tiền sử bệnh nhân trước đó không bị các phản ứng huyết học có hại liên quan clozapine mà phải ngưng thuốc. Không nên chỉ định thuốc trong thời gian dài hơn so với khoảng cách giữa hai công thức máu.

Thuốc có chứa lactose monohydrat: Bệnh nhân có bệnh di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu hụt men chuyển hóa Lapp lactase hoặc đường galactose không nên dùng thuốc này.

Bệnh nhân bị viêm cơ tim hoặc bệnh cơ tim do clozapine gây ra không nên dùng lại clozapine.

Nguy cơ động kinh 

Clozapine chống chỉ định ở bệnh nhân có rối loạn co giật không kiểm soát được. Nguy cơ động kinh, đặc biệt là ở liều cao (> 600mg mỗi ngày) và/hoặc ở những bệnh nhân có nồng độ clozapine trong huyết tương cao, nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử động kinh hoặc có yếu tố ảnh hưởng khác (ví dụ, không có tiền sử động kinh nhưng có EEG bất thường, có bệnh lý thần kinh trung ương từ trước, tiền sử điều trị bằng biện pháp sốc điện [ECT], hoặc chu sinh hoặc sinh khó, tiền sử gia đình động kinh hoặc co giật).

Tránh các hoạt động làm mất ý thức đột ngột vì có thể gây ra nguy cơ nghiêm trọng cho bệnh nhân hoặc những người khác (ví dụ: Hoạt động máy móc nặng, lái xe ô tô, bơi lội, leo núi).

Bệnh viêm cơ tim 

Tăng nguy cơ viêm cơ tim gây tử vong, đặc biệt là trong tháng điều trị đầu tiên, nhưng không giới hạn; xem xét khả năng viêm cơ tim ở những bệnh nhân mệt mỏi không rõ nguyên nhân, khó thở, thở nhanh, sốt, đau ngực, đánh trống ngực, biểu hiện của suy tim, hoặc ECG (ví dụ, bất thường sóng ST-T, loạn nhịp tim). Không biết liệu tăng bạch cầu trung tính là yếu tố dự báo đáng tin cậy của viêm cơ tim.

Ngừng ngay nếu nghi ngờ viêm cơ tim, không tái sử dụng với bệnh nhân viêm cơ tim liên quan đến clozapine.

Nhịp tim nhanh có thể là một dấu hiệu thể hiện ở những bệnh nhân viêm cơ tim, theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân có nhịp tim nhanh trong tháng đầu tiên điều trị các dấu hiệu khác của viêm cơ tim.

Ảnh hưởng khác trên tim mạch và hô hấp 

Sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh tim mạch hoặc bệnh phổi do nguy cơ nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, xẹp phổi, và ngừng tim hoặc ngừng thở, cẩn thận điều chỉnh dẫn đến liều phù hợp.

Hạ huyết áp thế đứng, có hoặc không có ngất; nhiều khả năng xảy ra trong thời gian đầu điều trị kết hợp với việc tăng liều nhanh chóng hoặc thậm chí với liều đầu tiên, nhưng có thể tiếp tục xuất hiện ở một số bệnh nhân. Nhịp tim nhanh, đôi khi kéo dài; đó không chỉ đơn giản là đáp ứng phản xạ đối với hạ huyết áp và hiện diện trong tất cả các vị trí theo dõi.

Có thể thay đổi sự tái cực ECG, bao gồm cả giảm đoạn ST và làm phẳng hoặc đảo ngược sóng T, bình thường | trở lại sau khi ngừng thuốc.

Biến cố tim mạch đáng kể (ví dụ suy tim sung huyết, viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, thiếu máu cục bộ không ổn định, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp tim, đột tử) đã được báo cáo. Đột tử hiếm khi xảy ra ở những bệnh nhân tâm thần, có hoặc không có điều trị bằng thuốc chống loạn thần; mối liên quan với các thuốc chống loạn thần thì chưa được biết.

Tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân cao tuổi:

Tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể (4,5%) ở những bệnh nhân cao tuổi bị chứng mất trí nhớ liên quan đến rối loạn thần kinh đang sử dụng các thuốc chống loạn thần không điển hình (ví dụ: Aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone) so với những người dùng giả dược (2,6%).

Hầu hết các trường hợp tử vong là hậu quả của các tác nhân liên quan đến tim (ví dụ: Suy tim, đột tử) hoặc nhiễm trùng (chủ yếu là viêm phổi).

Các thuốc chống loạn thần không điển hình không được chấp thuận để điều trị chứng mất trí nhớ liên quan đến rối loạn thần kinh.

Khả năng lái xe và vận hành máy móc

Thuốc có thể gây chóng mặt, bệnh nhân nên được cảnh báo phải thận trọng khi lái xe hay vận hành máy móc.

Thời kỳ mang thai

Đối với clozapine, dữ liệu lâm sàng về phụ nữ có thai còn hạn chế. Cần thận trọng khi chỉ định cho phụ nữ mang thai. Trẻ sơ sinh tiếp xúc với thuốc chống loạn thần (bao gồm cả clozapine) trong 3 tháng cuối của thai kỳ có nguy cơ phản ứng phụ bao gồm các triệu chứng ngoại tháp hoặc bị triệu chứng ngưng thuốc mức độ nghiêm trọng và thời gian xuất hiện khác nhau, kể cả sau khi sinh. Đã có báo cáo về kích động, tăng trương lực, giảm trường lực, run, buồn ngủ, suy hô hấp, hoặc rối loạn ăn. Do đó, trẻ sơ sinh cần được theo dõi cẩn thận.

Thời kỳ cho con bú

Nghiên cứu động vật cho thấy clozapine được bài tiết qua sữa mẹ và có tác dụng đến trẻ bú mẹ, do vậy, phụ nữ dùng clozapine không nên cho con bú.

Tương tác thuốc

Chống chỉ định dùng chung

Không sử dụng đồng thời clozapine với các thuốc có nguy cơ làm giảm đáng kể chức năng tủy xương.

Không sử dụng đồng thời các thuốc chống loạn thần có tác dụng kéo dài (có nguy cơ ức chế tủy) với clozapine vì các thuốc này không thể đào thải nhanh ra khỏi cơ thể khi cần, ví dụ như giảm bạch cầu trung tính.

Không nên uống rượu khi dùng clozapine vì tăng tác dụng an thần.

Thận trọng bao gồm điều chỉnh liều

Thận trọng bao gồm điều chỉnh liều clozapine có thể làm tăng tác dụng của thuốc ức chế thần kinh trung ương như các thuốc mê, kháng histamin và thuốc ngủ benzodiazepin. Đặc biệt thận trọng khi khởi đầu điều trị clozapine cho những bệnh nhân đang dùng benzodiazepin hoặc bất kỳ thuốc tâm thần nào khác. Có thể làm tăng nguy cơ trụy tim mạch ở những bệnh nhân này, trong trường hợp hiếm có thể dẫn đến ngừng tim hoặc ngừng hô hấp. Chưa biết liệu có thể phòng ngừa trụy tim mạch hoặc hô hấp bằng cách chỉnh liều được hay không. Vì có khả năng gây tác dụng cộng hợp, cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc có đặc tính kháng cholin, hạ huyết áp, hoặc tác dụng ức chế hô hấp.

Do đặc tính kháng alpha-adrenergic của thuốc, clozapine có thể làm giảm tác dụng tăng huyết áp của norepinephrin hoặc các thuốc alpha-adrenergic khác và đảo ngược tác dụng tăng huyết áp của epinephrin.

Dùng chung với các thuốc ức chế hoạt động của một số isozyme cytochrom P450 có thể làm tăng nồng độ clozapine, và có thể cần phải giảm liều clozapine để phòng ngừa tác dụng không mong muốn. Quan trọng đối với các chất ức chế CYP1A2 như caffein (xem bên dưới) và các chất ức chế chọn lọc serotonin fluvoxamin.

Tương tự, tương tác dược động học với các thuốc ức chế CYP3A4 như các thuốc kháng nấm azol, cimetidin, erythromycin và ức chế protease đã được báo cáo. Vì nồng độ clozapine trong máu tăng khi dùng chung caffein và giảm gần 50% sau khi giai đoạn 5 ngày caffein đào thải, cần thay đổi liều clozapine khi thay đổi thói quen uống caffein. Trong trường hợp ngừng hút thuốc đột ngột, nồng độ clozapine trong huyết tương có thể tăng lên, dẫn đến tăng tác dụng phụ.

Đã có báo cáo trường hợp tương tác giữa citalopram và clozapine, có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ do clozapine. Bản chất của sự tương tác này vẫn chưa được chứng minh. Dùng đồng thời các thuốc cảm ứng các enzym cytochrom P450 có thể làm giảm nồng độ clozapine trong máu, dẫn đến giảm tác dụng. Các chất gây cảm ứng enzym cytochrom P450 tương tác với clozapine được báo cáo bao gồm, carbamazepin (không được sử dụng đồng thời với clozapine do nguy cơ gây suy tủy), phenytoin và rifampicin. Các chất cảm ứng CYP1A2, như omeprazol, có thể dẫn đến giảm nồng độ clozapine. Có nguy cơ làm giảm tác dụng của clozapine khi thuốc dùng kết hợp với các thuốc này.

Các tương tác khác 

Dùng chung với lithi hoặc các thuốc tác dụng lên thần kinh trung ương khác có thể làm tăng nguy cơ phát triển hội chứng thần kinh ác tính (NMS). Các báo cáo hiếm gặp những nghiêm trọng khi lên cơn, bao gồm khởi phát lên cơn ở những bệnh nhân động kinh, và có trường hợp bị hôn mê khi dùng chung clozapine với acid valproic. Các tác dụng này có thể là do sự tương tác dược động học, chưa xác định được cơ chế. Thận trọng đối với những bệnh nhân được điều trị phối hợp với các thuốc khác ức chế hoặc cảm ứng men gan cytochrom P450. Với thuốc chống trầm cảm ba vòng, phenothiazin và chống loạn nhịp loại 1C mà liên kết với cytochrom P450 2D6, cho đến nay chưa tìm thấy có tương tác lâm sàng.

Với thuốc chống loạn thần khác, nên thận trọng khi dùng clozapine được chung với các loại thuốc gây tăng khoảng QTc, hoặc gây ra sự mất cân bằng điện giải.